日本エイズ学会特別教育セッション_症例から学ぶHIV感染症診療のコツ

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HCMI-J

協賛:GSK

■第13回日本エイズ学会
 特別教育セッション(公開講座)報告

本セッションは1999年12月に開催されました。
 プリントアウト等をして本資料を活用される場合、情報の鮮度にご注意ください。
 新しい治療薬、新しいデータ、副作用報告など、情報は日進月歩で変化します。情報を診療に活用される場合は、その時点で最新の情報として有効かどうかを確認して下さい。

Dr.Schooley

Dr.Aoki

Dr.Benson

Dr.Schooley

Dr.Aoki

Dr.Benson

 本プログラムの企画のアウトライン

 本プログラムはアメリカで治療のガイドラインを検討している International AIDS Society - USA (以下IAS-USA)が臨床医・薬剤師・開業ナース向けに開発した教育プログラムです。

 IAS-USAは1992年に医学教育を行うNPO(non profit organization)としてスタートし、HIV感染者の治療やケアの質を向上をその活動の使命としています。

 事務局はサンフランシスコにあり、プログラムの事務的な管理が行われています。この分野において経験や情報の豊富な医師が、所属機関や専門分野、州をこえ、このプログラムの実践に協力をしています。

 現在各州でこの教育プログラムが定期的に開催されております。(下記に詳細があります)

 もともとのプログラムは、午前午後を使っての一日がかりのセミナーとなっています。参加者は卒後教育の場として、また免許の更新に必要な単位(CME)を獲得する方法としてこのセミナーを活用しています。

 第13回日本エイズ学会では、この教育手法を紹介し、また、症例検討の中から現時点で日本の臨床がかかえている問題についてなんらかの解決の視点を得ていただこうと、「特別教育セッション」として企画をいたしました。

 1998年12月から検討をはじめ、IAS-USAの事務局から正式な承諾をえるための手続き、講師のスケジュールの調整を行いました。

 参加された皆様からは「時間不足。もっと症例をたくさんみたかった」「英語では無理があるのでは」「講師の考えだけでなくもう少しオプションを知りたかった」というご意見をいただいています。

 ご指摘のとおりに今回は学会の枠をこえたものの企画ができなかったことをお詫び申し上げます。

 本来のIAS-USAのセミナーでは、午前がレクチャー、午後をつかっての症例検討学習となっています。また、Facultyには7-8名がならび、「私ならこうする。理由はこうである」という発言をくりひろげます。

 そのため、参加者は「正しい答えを教えてもらう」のではなく、自身が実際の診療の場でどのような視点で診断や治療を行えばよいのか、複数存在する選択をどのように患者と検討していくのか、その際のそれぞれのメリットやデメリットは何かということを学習することが可能になります。

 今回の皆様のご意見やご提案をもとに、今後のための建設的な提案を行って参りたいと思います。

第13回エイズ学会事務局(文責:堀)


 青木眞先生(エイズ治療研究開発センター情報室長)の解説

スライド1・2:無症状でCD4が700/mm3、ウイルス量が1500c/mLとまだHIV感染症が進行していない症例です。Hit early and hardの時代に比べて治療開始時期について、よりconservativeになっている現在、この時点で治療を始める方は少ないでしょう。会場でvoteされた方の98%が治療の延期に賛成しています。

スライド3・4:12ヶ月経過しても依然として無症状であり、CD4も600/mm3、ウイルス量もまだ4,500c/mLしかありません。治療を開始すべきかどうか患者さんも決めかねています。当然この段階でも治療を延期して経過観察を選択する方が多くて(87%)もまったく問題はないと思います。司会者も恐らくこの時点での治療開始は躊躇したと思います。

スライド5・6:しかし大方の予想に反して提示された症例ではEFZが開始され、更に精神症状が2−3週間続き、また決断を迫られます。司会者もEFZの分割投与に賛成で41%の参加者が分割投与にvoteされました。しかしDr.Schooley, Dr. Bensonらは2−3週間経過しても軽快消失しないEFZの中枢神経症状は仮に分割投与にしても改善する可能性が少ない点を強調したかったと話しておられました。

スライド7・8:症例は非核酸系逆転写酵素阻害剤のEFZから核酸系逆転写酵素阻害剤ABCに変更されましたが、今度は過敏反応(発熱、筋肉痛、悪心、嘔吐、皮疹)が出現してしまいました。ZDV、3TC,ABCのうち臨床経過からしてもABCがもっとも原因としては可能性が高くその意味からはABCの代わりにNVP、NFVを使用する事も悪くないのうですが、安全面からは一応全ての薬剤を中止する事が望ましいとDr.Schooley, Dr. Bensonらは考えます。ZDV、3TCのみ継続する事は治療のPotency(強さ)が不十分になり耐性菌出現を促す可能性からも好ましくありません。

スライド9・10・11:全ての処方を中止し患者の全身状態は改善、もう一度仕切り直しで治療を開始します。この時点ではもっとも過敏反応の原因として可能性の高いABCを中止、代わりにNVPかNFVを開始します。症例はZDV、3TC、NVPの併用で無事ウイルスのコントロールが得られCD4も回復した時点で終了です。もちろんこの時点で最大のポイントはABCによる過敏反応が出現した時、決して再投与してはいけない事でこの点は参加者のほとんどが理解しておられました。

スライド12・13:症例はカリニ肺炎で発症、CD4:10/mm3、ウイルス量100万 c/mLと非常に進行したHIV感染症の症例です。もっとも重要なポイントは非常に進行した症例ではDr.Schooley, Dr. Bensonらはダブルプロテアーゼ(オプション2、5)といった強力な処方を好む事です。オプション2と5の違いはオプション5のRTVの使用量が比較的多めで消化器症状その他の副作用を生じやすい事などを挙げています。進行例とはいえ初めから躓くような副作用が出現する可能性のある処方はアドヒアランスの観点から避けたいというのがDr.Schooley, Dr. Bensonらの考えでした。同様の理由で下痢などの消化器症状が強く出やすいオプション4や服薬のスケジュールがややこしいオプション6なども避けたいとの考えでした。
 もちろん非核酸系の逆転写酵素阻害剤を含む処方も特にEFZのそれはウイルス量が10万c/mLを越える症例でも有効であるという観察もありますが、やはりウイルス量が多く、そのコントロールを達成する前に簡単に耐性を取られる可能性の高い(Genetic barrierの低い)薬剤は避けたいというのが彼らの意見でした。

スライド14・15・16:治療開始後4週間でもウイルス量は1万c/mLでこの時点で処方を変更するか否かが問われています。ポイントは確かにウイルス量はまだ1万c/mLですが、4週間で2logのウイルス量低下が得られており処方は確実に効いている事、ウイルス量の高い症例では検出限界以下になるまでに時間がかかる事などです。このような症例では単にすぐウイルス量が検出限界以下になるかどうかよりも、ウイルス量のモ低下速度モの方が重要です。症例は12週の時点でウイルス量は50c/mL以下になっています。

スライド17・18:残念ながら12ヶ月後にはウイルス量は750c/mLとなり、この値は再確認されます。風邪を引いたりワクチンの接種といったウイルス量に影響を与えるような事件が無かったにも関わらずです。ウイルス学的な失敗です。

スライド19・20・21:このような逆転写酵素阻害剤とプロテアーゼ阻害剤を併用する処方に対しウイルス学的な失敗を生じた場合、HIVが使用された薬剤全てに耐性になっているわけではない事、即ちまだ有効性が期待できる薬剤も残っているというのがもっとも重要なポイントです。また3TCがいわゆるgenetic barrierの低い(小数の遺伝子変異で耐性を獲得されてしまう)薬剤であるので最初に耐性になってしまう事も重要です。このようなウイルスに対してもABCは有効であり十分に治療を強力にするためd4T,ABCが選択されました。Dr.Schooley, Dr. BensonはddIはABCよりも若干、potencyが弱いか同等であるという感触を持っていましたが、更にddIは消化器症状などの問題があるためABCが好まれました。当然、ABCの過敏症が出現すればd4T+ddIの組み合わせが用いられて良いのです。

スライド22・23・24・25:妊娠を契機にHIV感染症に気づく婦人が増加してきました。CD4が350、ウイルス量が30,000といった「中等度」のHIV感染症では臓器形成期である第一トリメスタに治療を開始せず第二トリメスタまで待つ事が出来ます。逆にスライド24のようにCD4が100、ウイルス量が150,000といった進行例では第一トリメスタから治療を開始する専門家も少なくありません。垂直感染の確率は母親のウイルス量が高ければ、それだけ高い事が判明したからです。

スライド26・27・28:第二トリメスタまで待ち、いよいよ治療が開始されます。妊婦の治療もACTG076の時代からは大分変化し、HAARTによって治療を受ける事が多くなりました。とくにウイルス量の多い症例ではAZT単独では抗ウイルス効果が不十分であると考える専門家が多くなり通常は3剤併用が行われます。逆転写酵素阻害剤としては最も経験のあるAZTと3TCの併用が好まれます。ABCは経験がまだあまりにも少ないですしd4T,ddIの組み合わせは消化管に対する副作用の関係で妊婦には多少使いづらい感じがあります。ご存じようにd4T,AZTの併用は行うべきではありません。非核酸系の逆転写酵素阻害剤であるNVPも途上国における母子感染症の予防に威力を発揮しておりAZTよりも長い半減期、価格の点から非常に魅力的な薬剤です。他方EFZは動物で既に催奇形性が知られており禁忌となります。妊娠する前から既に色々な抗HIV薬が使用されている婦人が妊娠した場合にはd4T、ddI、ddC等も適宜組み合わせて使用せざるを得ないでしょう。

スライド29・30:症例4をゆっくりと検討する時間はありませんでしたが、この症例のポイントは脂質代謝、糖質代謝に問題のある症例ではプロテアーゼ阻害剤を用いない処方を検討するという事です。

スライド31・32・33・34・35:症例5は我が国でも少なからず見られる「薬剤が認可されるにつれて少しずつ加えられていき順番にその有効性を失っていった」という例です。このような症例で重要なポイントは過去に使用された多くの薬剤の中で、どれがまだ有効性を保っている可能性があるかを調べる事です。闇雲に更に今まで使用されたことの無い薬剤を加える事は是非避けなければなりません。

スライド36・37:HIV感染症を専門にする医師にとっても、遺伝子型の番号を記憶するのは難しいものです。司会者自身も常に記憶しているのは3TCの184番くらいのものです。症例5では遺伝子型の耐性検査が行われ逆転写酵素阻害剤とプロテアーゼ阻害剤に対する耐性遺伝子が見つかりました。ここにはいくつかの重要なポイントがあります。
 第一は、「以前に使用されていたが現在は使用されていない薬剤は、現時点での耐性検査では有効性が判断出来ない」という事です。具体例をあげれば、この遺伝子型から言えばAZT耐性はない筈です。しかし以前にAZTは使用されており、その時にウイルス量の増加、CD4の低下を認めていました。AZT耐性のウイルスはAZTが使われなくなった時点で感受性株(よりfitnessの優れている野生株に近い株)と置き換わり、耐性株はどこかのリンパ球に格納(archive)されるされるのです。この意味から薬歴が非常に重要です。
 第二は「臨床的に耐性になるには何個の遺伝子が耐性変異を生じる必要があるか(Genetic barrierの大きさ)」という問題です。74,184という逆転写酵素阻害剤に関係する耐性変異が見つかっていますが、これらはABCの耐性にも関与する番号です。しかしABCが有効性を完全に失うにはまだ他の耐性変異が加わらなければならず(Genetic barrierがまだある)、その意味でABCは「半分くらい生きている可能性がある」のです。そこに表現型耐性検査の意義が出て参ります。もちろん表現型耐性検査の結果と臨床的な結果がどれほど相関するかは今後の課題でありますが、期待が持てそうな報告も少しずつ出てきているようです。NFVについても同様の事が言えます。すなわちプロテアーゼ阻害剤も耐性遺伝子が確認されても、表現型耐性検査を行うと一定の割合で感受性を保っている株が存在している事が多いという事です。Dr.Schooleyは後ほど「L90M変異を起こしたHIVが依然として3割ほどが野生株に比較して2.5倍程度の耐性しか獲得していない」というデータを司会者に送付して下さいました。
 第三のポイントは、この症例では一度も非核酸系逆転写酵素阻害剤が使われた事がなく、サルベージを行う上でこれが非常に重要な鍵となる点です。プロテアーゼ阻害剤を経験した症例に対する「サルベージ処方」の正否が実は、このクラスの薬剤にかかっている点は強調しておく価値があります。

スライド38・39:表現型の耐性検査の結果はこのようなものでした。AZTとd4Tに感受性であるのは遺伝子型から予想された事です。但し既述の理由でAZTの耐性株はどこかにArchiveされていますから使用出来ません。ddI, ABCも予想どおり多少耐性を取られています。3TCも予想通り駄目です。プロテアーゼ阻害剤に対する耐性も白黒ではなく、定量的(英語では"fold" resistanceと言っています)に表現されており、もっとも成績のよいAMPが選ばれました。感受性の悪いRTVが選択された理由は後述されます。

スライド40・41:残念ながら一時、患者さんは行方不明になり悪化した状態で戻ります。RTVによる消化器症状、ABCによる皮疹も生じました。
 第一のポイントは、非核酸系の逆転写酵素阻害剤EFZはプロテアーゼ阻害剤の代謝を促進してその血中濃度を低下させる事です。ですから非核酸系逆転写酵素阻害剤と併用する場合、プロテアーゼ阻害剤に何らかの形で「下駄を履かせる」必要があります。この目的で使用されたのが少量のRTVです。NVPについても同様の事が言えます。逆にまだ認可されていないデラビルジンはプロテアーゼ阻害剤の血中濃度を上昇させます。
 第二のポイントは非核酸系逆転写酵素阻害剤のGenetic barrierの低さ、言い換えればたった一カ所の耐性変異ですぐに耐性を取られてしまうという点です。アドヒランスの問題などによりウイルスの増殖が許されれば、このクラスの薬剤はすぐに有効性を失い、臨床的には重要なサルベージ処方の柱を失う事になるのです。
 第三のポイントはABCの過敏性反応ですが、これは申し上げるまでもありません。もしかしたらこの皮疹はEFZのせいかもしれませんが、ABCでないという保証が無い以上ABCによる過敏性反応であったと考えて動かざるをえません。

スライド42:この時点では、かなり診療は難しくなります。RTVの使用を再開する事はアドヒアランスの問題上、現実的ではありません。5剤に更にアデフォビルなどの4剤も加えるとなれば経済的にも副作用の面からも、よほどモチベーションのしっかりした患者さんでなければ不可能でしょう。可能な限り耐性検査を行い、その中でベストの組み合わせを考えていくのが現実的な策のようです。最近わざと治療を中断する事により、ウイルスを感受性の良い野生株に置き換えたり患者さん自身の免疫を刺激するといった考え(Structured Treatment Interruption)が出てきています。しかし実際は治療中止により「復活した」ウイルスが治療再開と同時に前回同様に検出限界以下に収まってくれるのか、耐性ウイルスを置き換える野生株はfitnessを犠牲にしていない分だけ病原性が強くないのか等、まだまだ解決が必要な問題が多数ある事は否めません。


 今後のための情報

International AIDS Society-USA

 ホームページ http://www.iasusa.org/
 e-mail info@iasusa.org
 電話 1- (415) 561-6720
 住所 1001 B O'Reilly Ave. Box 29916 San Francisco, Ca. 94129-0916

[1] 今後のトレーニング開催予定(すべて現地時間)

2000年2月11日(金)
Atlanta, GA
JW Marriott Hotel Lenox
Chairs: Michael S. Saag, MD, and Melanie A. Thompson, MD
Early Registration Fee: $25.00

2000年2月26日(土)
Los Angeles, CA
Fairmont Miramar Hotel Santa Monica
Chairs: Ronald T. Mitsuyasu, MD and Paul A. Volberding, MD
Early Registration Fee: $25.00

2000年3月8日(水)
Boston, MA
Westin Copley Place
Chairs: Martin S. Hirsch, MD, and Robert T. Schooley, MD
Early Registration Fee: $25.00

2000年3月22日(水)
New York, NY
New York Hilton and Towers
Chairs: Gerald H. Friedland, MD, and Paul A. Volberding, MD
Early Registration: $40.00

2000年4月19日(水)
Chicago, IL
Hyatt Regency Chicago
Chairs: John P. Phair, MD, and Harold A. Kessler, MD
Early Registration: $25.00

2000年4月25日(火)
San Francisco, CA
The Ritz-Carlton San Francisco
Chairs: Paul A. Volberding, MD, and Stephen E. Follensbee, MD
Early Registration: $25.00

日程未定
Dallas, TX
Chair: Richard A. Koup, MD
Early Registration: $25.00

[2] 年に一度の集中セミナーが2000年3月25日から29日に開催予定。

開催地:Snowmass Village, Colorado

Second Annual National CME Course
The Science and Treatment of HIV: An Advanced CME Course for Clinicians

Chairs: Scott M. Hammer, MD, and Michael S. Saag, MD

Course Section Leaders:
Judith S. Currier, MD
Daniel R. Kuritzkes, MD
Bruce D. Walker, MD

Course Faculty:
Constance A. Benson, MD
Lawrence Corey, MD
David D. Ho, MD
Richard A. Koup, MD
William G. Powderly, MD
Douglas D. Richman, MD
Morris Shambelan, MD
Robert T. Schooley, MD
Robert F. Siliciano, MD PhD
Stefano Vella, MD
Paul A. Volberding, MD
Additional faculty to be announced.

内容:新しい治療薬をつかっての多剤併用療法、長期的な治療の管理
    新しいモニタリング方法(耐性検査の評価など)。 
    レクチャーの他にワークショップも予定されています。

参加費$425(2月17日までの申し込み)
    $525(2月17日以降の申込み)
問い合わせ先 International AIDS Society USA e-mail cme@iasusa.org

[3] IAS‐USAはUCSF(カリフォルニア大学サンフランシスコ校との協力により、ホームページHIVInSiteにてプログラムを掲載しています。

Cases on the Web
Visit Cases on the Web at http://hivinsite.ucsf.edu/iasusa/cme
Editors: Michael S. Saag, MD and Meg D. Newman, MD

[4] その他

 今後の日本国内での実施につきましての詳細は未定です。
 今回の企画・上記IAS-USAプログラムについて関心・質問のある方は下記までご連絡ください(日本語)。

 e-mail info@hivcare.jp

 
HIV Care Management Initiative-Japan